阿尔茨海默病的发病机制_阿尔茨海默病：一种神秘的神经退行性疾病

阿尔茨海默病 (AD) 是一种影响记忆和认知的神经退行性疾病，是最常见的痴呆症类型，占痴呆症的 50-75%。AD 患者的大脑中会出现两种异常的蛋白质沉积：细胞外的老年斑块和细胞内的神经原纤维缠结。这些蛋白质沉积会导致神经元的损伤和死亡，从而引起大脑萎缩和功能障碍。
AD 的首次描述是在 1907 年，由德国神经病理学家阿尔茨海默 (Alois Alzheimer) 完成的。他观察了一名 51 岁的妇女 (Auguste Deter) 的病例，发现她患有严重的记忆障碍和行为异常。她无法识别物品，阅读和写作困难，语言表达混乱，对问题无法理解，对物品的用途遗忘。她在 1906 年去世后，阿尔茨海默对她的大脑进行了解剖，发现了老年斑块和神经原纤维缠结的存在。1910 年，这种病被命名为阿尔茨海默病。
图 1. Alois Alzheimer (左) 和他的病人 Auguste Deter (右) 的照片
图 2. AD 的典型神经病理学特征包括老年 (Aβ) 斑块 (红棕色) 和神经原纤维 (Tau) 缠结 (黑色)
AD 的发病有两种形式，一种是遗传性的，一种是非遗传性的。遗传性的 AD 通常发病年龄较早，小于 65 岁，是由某些基因的突变引起的。这些基因包括淀粉样肽前体蛋白 (APP)、早老素 1 (PSEN1) 和早老素 2 (PSEN2)。这些基因的突变会增加细胞外的 Aβ 蛋白的生成和沉积，从而导致神经元的损伤。非遗传性的 AD 通常发病年龄较晚，大于 65 岁，是由多种因素共同作用的结果。这些因素包括年龄、动脉粥样硬化、2 型糖尿病、神经创伤和感染、炎症以及遗传风险 (如载脂蛋白 Eε4 等位基因) 和环境因素 (如毒素、细菌、真菌和病毒病原体等)。
AD 的发病机制尚未完全明确，涉及多个分子信号通路的异常。目前，有两种主流的假说来解释 AD 的发病机制：一种是 Aβ 毒性假说，一种是 Tau 蛋白过度磷酸化假说。Aβ 毒性假说认为，Aβ 蛋白的异常沉积是 AD 的主要原因，它会引起神经元的氧化应激、炎症反应和凋亡。Tau 蛋白过度磷酸化假说认为，Tau 蛋白的异常聚集是 AD 的主要原因，它会导致神经元的结构和功能的破坏。这两种假说并不互斥，可能存在相互作用和影响。
目前，AD 的治疗主要是对症治疗，通过药物或非药物的手段来改善患者的认知和行为症状，延缓病情的进展，提高生活质量。但是，这些治疗方法并不能根治 AD，也不能阻止神经元的死亡。因此，寻找有效的预防和治疗 AD 的方法，仍然是医学和科学的重大挑战。