修元健康网KRAS是一种编码小GTP酶的基因，它参与多种细胞信号转导通路，调节细胞的生长、分化和凋亡。KRAS基因位于人类第12号染色体上，它的正常功能是通过GTP和GDP的结合和解离来开关自身的活性。当KRAS与GTP结合时，它处于活化状态，可以激活下游的效应分子；当KRAS与GDP结合时，它处于失活状态，无法传递信号。然而，当KRAS基因发生突变时，它的活性就会失去控制，导致细胞的异常增殖和转化。
作者 | 三横一竖
01 KRASG12C靶向药物的开发历程
KRAS基因突变是多种人类肿瘤的常见驱动因素，尤其是胰腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。在所有的KRAS突变中，G12C是最为频繁的一种，占到了KRAS突变的44%。G12C突变使得KRAS蛋白上的第12位氨基酸由甘氨酸变为半胱氨酸，这个半胱氨酸可以与某些小分子形成共价键，从而被锁定在失活状态。这一发现为开发针对KRASG12C的靶向药物提供了契机。加州大学旧金山分校的Kevan Shokat教授率先设计了一种特异性抑制KRASG12C的小分子化合物，打破了长期以来KRAS不可药化的难题，引发了一波KRASG12C靶向药物的研究热潮。
2020年，Cell杂志发表了一篇综述文章，总结了目前已知的KRASG12C小分子抑制剂的研究进展（图1）。这些抑制剂的共同特点是，它们都能与KRASG12C蛋白上的半胱氨酸残基共价结合，并占据其SWIIP口袋（蛋白的转换II区域），阻止其与GTP结合，从而使其保持在失活状态。图1：KRASG12C抑制剂及其作用机制
在众多的KRASG12C抑制剂中，Sotorasib (AMG 510)和Adagrasib (MRTX 849)等具有口服生物利用度的化合物，因为其在临床前阶段表现出了强大的抗肿瘤活性，而进入了临床试验（表1）。Sotorasib更是获得了美国FDA和欧盟的临床批准，用于治疗已经接受过至少一种系统治疗，但疾病仍然进展的，携带KRASG12C突变的晚期NSCLC成人患者。
表1：部分进入临床试验的KRASG12C抑制剂
02 KRASG12C抑制剂的耐药问题及解决方案
尽管KRASG12C抑制剂在临床上显示出了一定的疗效，但是也面临着耐药性的挑战。已有研究报道，Sotorasib和Adagrasib在临床上都出现了不同程度的耐药现象，耐药的主要机制是RAS通路的再激活[3-5]。此外，还有其他的耐药机制，包括KRAS的扩增或激活性突变；通路的上游（EGFR, RET, and FGFR2）、平行（NRAS, NF1）或下游（BRAF, MAP2K, PIK3CA, PTEN, and MYC）蛋白的突变；MET的扩增；获得性的基因融合或其他基因的突变。因此，急需开发一种能够克服这些耐药机制的抑制剂，或者采用联合用药的策略，来降低KRAS G12C抑制剂耐药的发生，最大程度地提升药物的治疗效果。
2022年4月，美国癌症研究协会（AACR）年会上，诺华
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