【行研】肺癌治疗药物大盘点——靶向治疗异军突起_肺癌靶向治疗的新进展与前景

肺癌是一种危害人类健康的恶性肿瘤，根据其生物学特征、治疗方案和预后情况，WHO将其分为两种类型：占肺癌总数80%-85%的非小细胞肺癌（NSCLC）和占肺癌总数15%-20%的小细胞肺癌（SCLC）。传统的肺癌治疗主要依赖于手术和放化疗。对于早期肺癌，手术可以达到较好的根治效果，但对于晚期肺癌，多数需要采用化疗或放疗，这些治疗方式不仅对人体造成严重的损伤，而且治疗效果往往不尽人意。
近年来，随着肿瘤生物学的深入研究，靶向药物成为肿瘤治疗领域的“新贵”，有望替代放化疗的地位。靶向药物是根据肿瘤细胞内部的特定蛋白或基因靶点设计的，可以与肿瘤细胞内的致癌因子特异性结合，从而导致肿瘤细胞的死亡，同时减少对正常细胞的伤害，治疗效果也比传统的放化疗更优。随着国家医保政策的改善，这些药物也逐步纳入医保范围。本文将介绍目前热门的肺癌靶向治疗药物及其研究进展：
非小细胞肺癌（NSCLC）
NSCLC是一种高度恶性、难以治疗的肺部肿瘤，其发生与多个基因靶点的突变或信号通路的异常有关。非小细胞肺癌的治疗方法包括化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等。在过去的十几年里，随着肿瘤驱动基因的发现，靶向治疗药物极大地提升了肺癌特别是NSCLC的治疗水平，有效地延长了患者的生存期。
表晚期肺癌常见突变及靶向治疗选择
资料来源：凯莱英整理
RAS家族包括NRAS，HRAS和KRAS三种基因，它们的突变导致的癌症占所有人类癌症的近25%，是与癌症相关的最常见的基因突变之一。其中，KRAS是最常见的致癌基因（占所有RAS突变的85％），在15-20%的肺癌中（主要为非小细胞肺癌）存在。
2021年5月28日，针对KRAS突变有效的全球首个KRAS创新抗癌药Sotorasib（AMG-510）获得FDA批准。这是唯一一个被批准用于治疗带有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向治疗方案。2022年WCLC会议上，在23例可评估的肺癌患者中，有效率为48%，疾病控制率达到96%。
Adagrasib（MRTX849）是一种特异性的不可逆的共价结合KRAS-G12C的口服抑制剂，可以阻断其传递细胞增殖信号并诱导癌细胞死亡。FDA于2021年6月24日授予Adagrasib突破性疗法认定，用于治疗先前接受过全身治疗后KRASG12C突变的NSCLC患者的潜在治疗选择。
另外，目前还有一些KRAS抑制剂正在I/II期试验中开发和研究，包括LY3537982、GDC-6036（NCT04449874）和Rigosertib（NCT04263090）等。
EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，ErbB-1或HER1）是表皮生长因子受体的全称。它主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟和女性患者中，有15%的白种人和30-50%的亚洲人有EGFR基因突变。在无吸烟史者中，比例高达50-60%。
奥希替尼（Osimertinib）是全球第一个也是目前唯一一个获批的第三代EGFR靶向药，有效克服了一、二代EGFR靶向药产生的耐药问题，效果显著。
2021年5月21日，FDA批准EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant（Amivantamab-vmjw）上市，用于治疗在接受过含铂化疗后病情恶化、EGFR基因外显子20插入突变阳性（EGFRex20ins+）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）成人患者。