肿瘤免疫机制_癌细胞固有特征对肿瘤免疫景观的影响

肿瘤是由癌细胞和宿主细胞构成的复杂生态系统，它们之间的相互作用决定了疾病的发展和治疗的效果。在实体瘤中，免疫细胞是最复杂的参与者之一，它们的活性可以从抑制肿瘤到促进肿瘤。随着肿瘤的进展，癌细胞会采取多种策略来逃避免疫系统的清除，比如降低抗原呈现能力或增加抑制性免疫检查点分子的表达。同时，癌细胞会利用免疫细胞（如中性粒细胞，巨噬细胞和调节性T细胞（Treg细胞）），来建立免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。这样，癌细胞就可以实现免疫逃逸，促进血管系统和细胞外基质的改变，并支持癌症的发展和治疗的抵抗。因此，异常的免疫反应被视为癌症的特征，并为癌症治疗提供了靶点，最成功的例子是免疫检查点阻断（Immune-Checkpoint Blockade，ICB）疗法。近年来，绘制肿瘤细胞结构图和评估单个细胞分子特征的技术快速发展。这些技术，特别是单细胞分析、空间转录组分析，为TME的异质性提供了新的视角。同时，这些技术也揭示了不同癌症类型的内部特征与癌症免疫景观之间的异质性。
本文主要关注
癌细胞固有的遗传变异、表观遗传修饰、细胞信号通路和代谢改变，这些都是影响癌症免疫景观的重要因素。
一、遗传异常与肿瘤免疫
癌症基因组经常会发生各种体细胞变异，如点突变、DNA片段的增加或缺失、基因组的扩增和重组。这些变异中的一部分作为“Driver”，在肿瘤的形成和进展中发挥作用，而另一部分作为“Passenger”，对于癌细胞生长没有影响。近年来，科研人员利用高通量测序技术和高分辨率免疫图谱来分析人类肿瘤，以确定遗传变异与免疫表型之间的关系，免疫肿瘤学领域从中受益匪浅。这些研究也发现了新的肿瘤基因与免疫表型的相关性。这一部分的重点通常是影响肿瘤免疫组成和免疫治疗反应的特定癌基因、抑癌基因和DNA损伤机制。这些遗传变异会改变免疫模式和肿瘤对免疫治疗的反应。此外，有临床证据已经证明了它们的免疫调节作用（图1）。
图1：癌症基因分型与免疫表型的关系
MYC是人类肿瘤中最常见的激活癌蛋白之一，也是目前研究最多的一类癌基因。事实上，在大多数癌症中，MYC突变或MYC相关通路表达增加。MYC蛋白是细胞程序的主要调控者。因此，MYC激活的癌症会有持续增长、无限分裂的生物特性。下文的研究显示MYC表达与人类三阴乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer，TNBC）免疫信号缺失之间的强相关性。在TNBC小鼠模型中，MYC过表达可以明显降低肿瘤中的淋巴细胞浸润和免疫信号重组。在人TNBC细胞系中证实了MYC可以介导抑制性炎症信号的激活。总之，作者的数据显示MYC可以抑制先天免疫并促进肿瘤免疫逃逸，这解释了为什么MYC过表达的TNBCs会有较低的免疫原性（图2）。
图2 乳腺癌中MYC的表达与炎症通路降低有关
二、表观遗传修饰与肿瘤免疫
除了遗传变异外，表观遗传的变异也是癌细胞的一个共同特征，在细胞核结构和基因转录中起着重要作用。表观遗传的变异主要表现为DNA序列不变而基因表达和细胞表型发生变化，癌症表观基因组会经历各种变化，比如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重组和非编码RNA的失调。越来越多的证据表明，肿瘤中表观遗传的变化也会影响免疫系统（图３）。表观遗传修饰可以塑造肿瘤免疫景观，了解癌症表观基因组如何调节免疫行为将是未来研究的重点。
图3 DNA甲基化、组蛋白修饰影响肿瘤免疫景观
甲基化是蛋白质和核酸的一种重要的修饰，调节基因的表达和关闭，与癌症、衰老、老年痴呆等许多疾病密切相关，是表观遗传学的重要研究内容之一。